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- 9月21日是世界阿尔茨海默病日。这期我们回顾并致敬这个疾病背后的人们。一封 1986 年的信、一个被说成"被诅咒"的哥伦比亚山村,和一个只有七秒记忆的英国音乐家。
这期不聊机制,也不聊新药。我们把过去阿尔茨海默病系列里出现过的三个故事放在一起:三个被时间慢慢磨掉的人,和他们如何一点一点撑开了我们对这个病的理解。
故事一|一封信 来自第 11 期《谁偷走了记忆》。1986 年春天,英国女士 Carol Jennings 给年轻的遗传学家 John Hardy 写了一封信:我不相信这个病没有遗传因素,我们全家愿意提供血样。五年后,1991 年 2 月的《自然》上出现了 APP 基因的"伦敦突变",淀粉样级联假说从此有了地基。
故事二|两个本该发病的人 接着第 12 期《记忆失窃的真相》里关于 tau 的线索。从马尔克斯《百年孤独》里的"遗忘瘟疫",讲到哥伦比亚安蒂奥基亚省六千人的大家族,再讲到这个家族里两个"本该发病却没发病"的人。他们共同的影像特征是:淀粉样斑块极高,tau 病理却非常有限。这可能是整期最重要的一句话——Aβ 也许是必要条件,但它不是充分条件。
故事三|一场四十年前的感染 2023 年 Neuron 上的跨国生物样本库研究发现,病毒性脑炎之后患阿尔茨海默病的风险约为 30 倍。在一个罕见的例子里,HSV-1 脑炎摧毁了英国音乐家 Clive Wearing 的海马体,把他困在了时间里,却没有拿走他的音乐,也没有拿走他爱人的能力。
三个故事串成一条线:一封信让我们知道这个病有遗传因素;两个人让我们知道这个原因可以被抵消;一场四十年前的感染提醒我们,大脑里还有大片我们看不懂的地方。
(00:00) 9·21 世界阿尔茨海默病日,这期为什么讲故事
(02:20) 故事一:八十年代的共识——这个病没有遗传因素
(02:49) 1986 年,Carol Jennings 写给 John Hardy 的那封信
(03:41) 21 号染色体、APP 与"伦敦突变",以及 Carol 自己的结局
(04:59) 故事二:从《百年孤独》的"遗忘瘟疫"说起
(06:43) 安蒂奥基亚:世界上最大的家族性阿尔茨海默病聚集
(09:45) PSEN1 E280A(paisa 突变)与常染色体显性
(10:37) 转折:两个本该发病却没发病的人
(12:47) 影像上的关键反差:高淀粉样、低 tau
(15:23) Aβ 是必要条件但不是充分条件;Lopera 医生与《Mapping Alzheimer's》
(17:33) 故事三:病毒与神经退行性疾病;只有七秒记忆的 Clive Wearing
(21:53) 音乐、人格,和最后回到他身边的人;好身体、好心情、好睡眠
🎧 往期相关
第 11 期《谁偷走了记忆》——阿尔茨海默病系列第一期
第 12 期《记忆失窃的真相》——tau 蛋白,系列第二期
第 17 期《那些"赖着不走"的性病病毒,竟然是癌症和老年痴呆的幕后推手?》
第 22 期《打疫苗能预防老年痴呆?这可能是一份成本最低的大脑"保险"》——系列第六期
📚 节目中提到的研究与作品
Goate A. et al. Nature, 1991 — APP 基因突变与家族性阿尔茨海默病("伦敦突变" V717I)
Arboleda-Velasquez J.F. et al. Nature Medicine, 2019 — APOE3 Christchurch 纯合携带者的抵抗
Lopera F. et al. Nature Medicine, 2023 — Reelin-COLBOS 杂合携带者的认知韧性
Levine K.S. et al. Neuron, 2023 — 病毒暴露与神经退行性疾病风险
纪录片《Mapping Alzheimer's》(Cristina Venegas & Marisa Venegas,制作中)
纪录片《Prisoner of Consciousness》(1986)
纪录片《The Man with the 7 Second Memory》(2005)
加西亚·马尔克斯《百年孤独》
👥 本期嘉宾介绍
🧠 小水博士:神经生物学博士,博士后研究员,研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制,擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像,同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。 - 如果治愈癌症是一场马拉松,那我们可能一下子往前冲了好几公里——但也可能只是原地热身。
近期,Moderna 和默沙东最近联合发布新闻稿:他们的 mRNA 个体化肿瘤疫苗联合 K 药,在黑色素瘤三期临床试验中达到了终点。消息一出,股价应声大涨——癌症治疗性疫苗做了四十年,这是第一次三期临床成功。
但同样是做这件事,曾经有一家更早入局的公司,如今却已经黯然退市,消失在了茫茫人海里。同样的技术,为什么两家公司会走向完全不同的命运?
这一期我们请回了老朋友、亲历过那家消失公司起起伏伏的病毒学家王宇歌(@子陵在听歌),还请来了免疫学外援小Y博士,一起聊聊几个还没解开的黑箱问题:
为什么癌症疫苗的第一个成功案例,一定是黑色素瘤?
"癌症之王"胰腺癌居然也出现过六年不复发的病例,但为什么它的成功与失败至今还是个“黑箱问题”?
mRNA疫苗这次成功,到底是自己真的厉害,还是搭上了PD-1/PD-L1的快车?
癌症疫苗和其他抗病毒疫苗有什么本质区别?
有研究发现新冠mRNA疫苗也能降低癌症复发率——这些"疗效",到底是疫苗里的抗原在起作用,还是mRNA这个载体本身在起作用?
(01:00) 最早做这件事的公司,如今已经消失
(03:00) 预防性疫苗和治疗性疫苗,根本是两码事
(05:10) 这次到底赢在哪?
(13:40) 一针塞进34个新抗原,是怎么挑出来的?
(18:10) 拿什么破防你,冷肿瘤!
(26:50) 是谁拥有98.9%的免疫应答,股价却跌了47%?
(29:10) Moderna的前半生:一家"很烧钱、很神秘、却什么产品都没有"的公司,是怎么走到今天的?
(33:40) 前三十年全军覆没?也许PD-1才是隐形主角
(35:10) 打过新冠疫苗的癌症患者,活得更久?
(44:05) 下一个被mRNA疫苗攻克的,会是什么病?
👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
🎵 宇歌(微博:@子陵在听歌):病毒免疫学专家,专注于HIV病毒与免疫学研究,曾在全球著名免疫学家、前美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci实验室进行工作,现任职于Gilead医学部,参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富,更长期投身于公共科普,在微博有170w+粉丝。
⚽️ 小Y博士: 神经免疫学研究者,主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。
常驻嘉宾
🧠 小水博士:神经生物学博士,博士后研究员,研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制,擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像,同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙:生物物理学博士,专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发,并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。 - 咱——回顾一下过去,再展望一下将来[1]。
GLP1是现今当之无愧的药王,但减肥药不是这几年才有的生意。 1930 年代人们就开始大开脑洞,想办法“欺骗”我们的“能量工厂”线粒体,让它把能量直接“烧掉”。然而这初代减肥药并没有让我们成功瘦下来,反而是引起了很大的副作用,甚至有人因为身体过热而死亡。60-90年代,人们第一次想要通过神经调节而抑制食欲,却又引起了意料之外的副作用。
这一期我们先聊一聊减肥药简史:每一代药的分子机理是什么、为什么失败。人们是怎么想到GLP-1可以用来减肥的。再展望一下未来,看看GLP-1还有什么未解决的难点,又有什么新的思路、新的靶点值得我们关注?
(00:04) 减肥药凭什么成了最大的生意
(01:08) 1933 年的 DNP:让线粒体空转,烧掉能量也烧死了人
(05:58) 挨冻能减肥吗
(11:06) 向大脑进军:Aminorex 与暴涨 20 倍的肺动脉高压
(14:27) 芬芬:抑制食欲和心脏瓣膜病变绑在同一个受体家族
(18:29) 奥利司他与成人纸尿裤
(22:43) 一只希拉毒蜥的口水,救活了被判"不可成药"的 GLP-1
(30:38) 一条脂肪酸链,换来一周一针
(37:24) 三个未解难题:肌肉流失、停药反弹、23% 的人吃了没用
(42:00) 下一站 INHBE / ALK7
[1] 赵本山, 宋丹丹, 等. 《昨天·今天·明天》. 北京: 中央电视台春节联欢晚会, 1999-02-15.
👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
🧑⚕️ Lulu:UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作,专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理,并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。
常驻嘉宾
🧠 小水博士:神经生物学博士,博士后研究员,研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制,擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像,同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙:生物物理学博士,专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发,并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮:纽约生物医药战略咨询师,生物医学博士,曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。 - 生活方式干预究竟能不能降低阿尔兹海默病风险?临床试验怎么说?
近期,在科学杂志上,加州大学旧金山分校神经科医生 Kristine Yaffe 在记忆门诊反复被病人问到的问题——"我每天走五英里,滴酒不沾,还打桥牌——为什么我还是得了阿尔茨海默病?"
围绕预防,研究者早已列出一长串"良好习惯":健康饮食、规律运动、社交与认知刺激。但一个关键问题始终悬而未决,这些做法,在真实世界里究竟能把风险降低多少?这一期,我们把过去十几年最重要的几项随机对照试验摊开来看。芬兰的 FINGER、美国的 POINTER,都投入巨大:花几百万美元,找来几千个人,配上营养师、健身教练、心理医生,全套生活方式的干预两年,然后看看,效果到底有多大?
在此基础上,我们来进一步讨论这两个问题:被广泛引用的 "45% 的阿尔兹海默病可预防",对我们每个人来讲,到底意味着什么?为什么社会层面的生活方式干预,可能会是关键?
(00:43) 门诊里的困惑:我什么都做对了,为什么还是得了?
(02:15) 柳叶刀委员会的 14 个可改变风险因素,与「45% 可预防」
(03:13) 人群归因风险:那 45% 不是给你个人的保险单
(04:11) 芬兰 FINGER:两年、两千六百人、全套专业团队的极限干预
(08:12) 结果揭晓:0.2 对 0.16,统计显著但效应微乎其微
(10:21) 这 0.04 到底值不值?从免疫治疗 30% 应答率说起
(11:29) 为什么大型队列数据永远来自芬兰和 UK Biobank
(16:11) 美国 POINTER:延缓认知老化 1–2 年,与高知人群的天花板效应
(22:21) 空气污染、教育与食物里的糖和盐:这是社会层面的问题
(24:47) 好消息:欧美发病率在过去二十五年每十年下降 13%。
(28:57) 不如我们来做平行世界实验吧!
👥 本期嘉宾介绍
🧠 小水博士:神经生物学博士,博士后研究员,研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制,擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像,同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙:生物物理学博士,专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发,并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮:纽约生物医药战略咨询师,生物医学博士,曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。 - 一场人体试验,究竟谁能发起?钱从哪里来?
这一期我们把镜头转向临床试验的发起人。企业发起、研究者发起、患者与家属发起,出发点都是治病救人,但是背后的动力和方法,可能不完全相同。再有实力的企业也没办法脱离经济规律,去做一个没有市场的药。全球约七千种罕见病,绝大多数永远等不到一家公司来发起研究,不是没人想做,是这道账算不平。
那么,没有药企愿意做的病,谁来发起?研究者发起的临床试验(IIT),能不能提供一条通往希望的路?我们又该如何用政策去撬动那些"不值得做"的药?而那些孤注一掷的患者,又是怎样身体力行地改写了临床规则、推动了整个行业。
大部分家庭选择的路,是成立基金会。而基金会与基金会之间的差别,比想象中大:囊性纤维化基金会当了投资人,最后做出了几万人在用的药。渐冻症患者 Jaci 以身试药之后,那个原本只为她一个人做的药,最后被药企接手,如今正在做纳入近百人的三期试验;渐冻人协会与冰桶挑战,同一套患者倡导机制,也曾把一个后来被证明无效的药送上市场两年;KJ 小朋友的的费用,由所在机构、科研资助和慈善消化了,家属没有为这个疗法付一分钱;Grace Foundation 利用五年时间,资助科研,先把那个没人研究过的酶搞清楚,然后通过建立公司,成为 Grace Science,用一条抗癌管线的商业价值反哺罕见病研究;Micheal J Fox基金会没有投入做药,但是却带动了整个行业的改变;而且故事还在继续。
这些为一个人做的药,有的成功推进到了下一阶段的临床,有的虽然失败了,却把整条路往前推了一步,让更多的病人受益。它们最初都带着患者的名字,而当其中一个真正走进正式的药物开发,它反而变成了一个拗口的通用名。
但也许当一个患者的名字从药名上退下来的那一刻,它才真正从一个人的药,变成了一群人的药。
(02:31) 企业发起:钱、IND,与"只做有市场的病"
(04:09) 孤儿药认定、优先审评券与同情用药:政策的杠杆
(08:12) 研究者发起 IIT:中国"双轨制"与中美监管差异
(11:08) 传奇生物:一个院内一期临床,如何走成全球新药
(17:21) 患者与家属发起的四种打法
(23:43) 公开失败还是隐瞒:两个死亡案例的分水岭
(29:37) Jacifusen:从一个人的药,到三期临床
(37:20) Grace Science:基金会做基础研究,公司做药
(47:52) 患者组织当投资人:CF 基金会与冰桶挑战的两面
(55:02) Michael J. Fox 与钱的归属:为什么不能向患者收费本期
出场人物与案例:
小美 —— 上海接受碱基编辑(AAV9 双载体、腰穿给药)的患儿,死亡未按规定公开、项目照常推进甚至发表。
KJ —— 2025 年美国的患儿,走单患者扩展用药通道、FDA 一周批准,由 NIH 经费、医院资源与 IGI 等平台共同承担成本,成为全球报道的个体化基因编辑范例。
Valeria —— 重型癫痫女孩,2020 年用上为她一人定制的 ASO,发作骤减后因严重脑积水停药去世;她的病例被公开,才让领域看清鞘内 ASO 的共性风险。
Jacifusen —— 以 26 岁 FUS 突变 ALS 患者 Jaci 命名的 ASO,她未等毒理完成即用药、注射十二次后离世,却由此带出二十多例病例与三期临床 FUSION。
Terry Horgan —— 哥哥为他建非营利组织、拉起跨机构团队、走完完整 IND,2022 年成为唯一受试者,仍因载体不良反应去世;合规不等于安全。
Grace Science —— 硅谷投资人为患 NGLY1 缺乏症的女儿建的双壳结构:基金会先花五年做基础生物学,再开公司推进 AAV9 基因增补疗法 GS-100。
囊性纤维化基金会 —— 患者组织当风投的范本:1.5 亿美元投给 Vertex 换版税,后以 33 亿美元售出再投回研究,全程没让患者为实验性疗法掏钱。
冰桶挑战与 Relyvrio —— 善款资助的 AMX0035 靠二期数据与患者签名压力获加速批准,三期全面落空后主动退市;事前决策与事后结果,值得分开评价。
Michael J. Fox 基金会 —— 帕金森患者演员创立,不亲自做药而做基础设施:每年数亿美元资助、PPMI 开放队列,还主动问研究者缺什么就补什么。
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