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咱——回顾一下过去，再展望一下将来[1]。
GLP1是现今当之无愧的药王，但减肥药不是这几年才有的生意。 1930 年代人们就开始大开脑洞，想办法“欺骗”我们的“能量工厂”线粒体，让它把能量直接“烧掉”。然而这初代减肥药并没有让我们成功瘦下来，反而是引起了很大的副作用，甚至有人因为身体过热而死亡。60-90年代，人们第一次想要通过神经调节而抑制食欲，却又引起了意料之外的副作用。
这一期我们先聊一聊减肥药简史：每一代药的分子机理是什么、为什么失败。人们是怎么想到GLP-1可以用来减肥的。再展望一下未来，看看GLP-1还有什么未解决的难点，又有什么新的思路、新的靶点值得我们关注？ 
(00:04) 减肥药凭什么成了最大的生意
(01:08) 1933 年的 DNP：让线粒体空转，烧掉能量也烧死了人
(05:58) 挨冻能减肥吗
(11:06) 向大脑进军：Aminorex 与暴涨 20 倍的肺动脉高压
(14:27) 芬芬：抑制食欲和心脏瓣膜病变绑在同一个受体家族
(18:29) 奥利司他与成人纸尿裤
(22:43) 一只希拉毒蜥的口水，救活了被判"不可成药"的 GLP-1
(30:38) 一条脂肪酸链，换来一周一针
(37:24) 三个未解难题：肌肉流失、停药反弹、23% 的人吃了没用
(42:00) 下一站 INHBE / ALK7
[1] 赵本山, 宋丹丹, 等. 《昨天·今天·明天》. 北京: 中央电视台春节联欢晚会, 1999-02-15.
👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。
常驻嘉宾
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

生活方式干预究竟能不能降低阿尔兹海默病风险？临床试验怎么说？
近期，在科学杂志上，加州大学旧金山分校神经科医生 Kristine Yaffe 在记忆门诊反复被病人问到的问题——"我每天走五英里，滴酒不沾，还打桥牌——为什么我还是得了阿尔茨海默病？"
围绕预防，研究者早已列出一长串"良好习惯"：健康饮食、规律运动、社交与认知刺激。但一个关键问题始终悬而未决，这些做法，在真实世界里究竟能把风险降低多少？这一期，我们把过去十几年最重要的几项随机对照试验摊开来看。芬兰的 FINGER、美国的 POINTER，都投入巨大：花几百万美元，找来几千个人，配上营养师、健身教练、心理医生，全套生活方式的干预两年，然后看看，效果到底有多大？
在此基础上，我们来进一步讨论这两个问题：被广泛引用的 "45% 的阿尔兹海默病可预防"，对我们每个人来讲，到底意味着什么？为什么社会层面的生活方式干预，可能会是关键？
(00:43) 门诊里的困惑：我什么都做对了，为什么还是得了？
(02:15) 柳叶刀委员会的 14 个可改变风险因素，与「45% 可预防」
(03:13) 人群归因风险：那 45% 不是给你个人的保险单
(04:11) 芬兰 FINGER：两年、两千六百人、全套专业团队的极限干预
(08:12) 结果揭晓：0.2 对 0.16，统计显著但效应微乎其微
(10:21) 这 0.04 到底值不值？从免疫治疗 30% 应答率说起
(11:29) 为什么大型队列数据永远来自芬兰和 UK Biobank
(16:11) 美国 POINTER：延缓认知老化 1–2 年，与高知人群的天花板效应
(22:21) 空气污染、教育与食物里的糖和盐：这是社会层面的问题
(24:47) 好消息：欧美发病率在过去二十五年每十年下降 13%。
(28:57) 不如我们来做平行世界实验吧！

👥 本期嘉宾介绍
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

一场人体试验，究竟谁能发起？钱从哪里来？
这一期我们把镜头转向临床试验的发起人。企业发起、研究者发起、患者与家属发起，出发点都是治病救人，但是背后的动力和方法，可能不完全相同。再有实力的企业也没办法脱离经济规律，去做一个没有市场的药。全球约七千种罕见病，绝大多数永远等不到一家公司来发起研究，不是没人想做，是这道账算不平。
那么，没有药企愿意做的病，谁来发起？研究者发起的临床试验（IIT），能不能提供一条通往希望的路？我们又该如何用政策去撬动那些"不值得做"的药？而那些孤注一掷的患者，又是怎样身体力行地改写了临床规则、推动了整个行业。
大部分家庭选择的路，是成立基金会。而基金会与基金会之间的差别，比想象中大：囊性纤维化基金会当了投资人，最后做出了几万人在用的药。渐冻症患者 Jaci 以身试药之后，那个原本只为她一个人做的药，最后被药企接手，如今正在做纳入近百人的三期试验；渐冻人协会与冰桶挑战，同一套患者倡导机制，也曾把一个后来被证明无效的药送上市场两年；KJ 小朋友的的费用，由所在机构、科研资助和慈善消化了，家属没有为这个疗法付一分钱；Grace Foundation 利用五年时间，资助科研，先把那个没人研究过的酶搞清楚，然后通过建立公司，成为 Grace Science，用一条抗癌管线的商业价值反哺罕见病研究；Micheal J Fox基金会没有投入做药，但是却带动了整个行业的改变；而且故事还在继续。
这些为一个人做的药，有的成功推进到了下一阶段的临床，有的虽然失败了，却把整条路往前推了一步，让更多的病人受益。它们最初都带着患者的名字，而当其中一个真正走进正式的药物开发，它反而变成了一个拗口的通用名。
但也许当一个患者的名字从药名上退下来的那一刻，它才真正从一个人的药，变成了一群人的药。
(02:31) 企业发起：钱、IND，与"只做有市场的病"
(04:09) 孤儿药认定、优先审评券与同情用药：政策的杠杆
(08:12) 研究者发起 IIT：中国"双轨制"与中美监管差异
(11:08) 传奇生物：一个院内一期临床，如何走成全球新药
(17:21) 患者与家属发起的四种打法
(23:43) 公开失败还是隐瞒：两个死亡案例的分水岭
(29:37) Jacifusen：从一个人的药，到三期临床
(37:20) Grace Science：基金会做基础研究，公司做药
(47:52) 患者组织当投资人：CF 基金会与冰桶挑战的两面
(55:02) Michael J. Fox 与钱的归属：为什么不能向患者收费本期

出场人物与案例：
小美 —— 上海接受碱基编辑（AAV9 双载体、腰穿给药）的患儿，死亡未按规定公开、项目照常推进甚至发表。

KJ —— 2025 年美国的患儿，走单患者扩展用药通道、FDA 一周批准，由 NIH 经费、医院资源与 IGI 等平台共同承担成本，成为全球报道的个体化基因编辑范例。

Valeria —— 重型癫痫女孩，2020 年用上为她一人定制的 ASO，发作骤减后因严重脑积水停药去世；她的病例被公开，才让领域看清鞘内 ASO 的共性风险。

Jacifusen —— 以 26 岁 FUS 突变 ALS 患者 Jaci 命名的 ASO，她未等毒理完成即用药、注射十二次后离世，却由此带出二十多例病例与三期临床 FUSION。

Terry Horgan —— 哥哥为他建非营利组织、拉起跨机构团队、走完完整 IND，2022 年成为唯一受试者，仍因载体不良反应去世；合规不等于安全。

Grace Science —— 硅谷投资人为患 NGLY1 缺乏症的女儿建的双壳结构：基金会先花五年做基础生物学，再开公司推进 AAV9 基因增补疗法 GS-100。

囊性纤维化基金会 —— 患者组织当风投的范本：1.5 亿美元投给 Vertex 换版税，后以 33 亿美元售出再投回研究，全程没让患者为实验性疗法掏钱。

冰桶挑战与 Relyvrio —— 善款资助的 AMX0035 靠二期数据与患者签名压力获加速批准，三期全面落空后主动退市；事前决策与事后结果，值得分开评价。

Michael J. Fox 基金会 —— 帕金森患者演员创立，不亲自做药而做基础设施：每年数亿美元资助、PPMI 开放队列，还主动问研究者缺什么就补什么。

👥 本期嘉宾介绍
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

同为基因治疗，为什么有的安全，有的危险？跨越四十六年，以生命为代价的技术进步，我们究竟能改写什么？就在2025年，两个孩子接受了原理几乎相同的治疗。一个七天后走了，另一个学会了走路。这期我们想弄明白的就是这件事。为什么同样叫"基因治疗"，结果能差这么远。
聊下来发现，最反直觉的一点是：基因治疗历史里那些出事的病例，几乎没有一例是因为改错了地方。真正把患者带走的，是把工具运进身体的那套办法。这个环节从八十年代卡到今天，还在卡。
所以前半段我们先把几个总被混着用的说法分开：往细胞里补一份好的、真的去改染色体上那个字母、只拨一下开关不动序列、以及在 RNA 那层拦一道，风险完全不在一个量级。后半段讲故事：1980 年那个申请没批就跑去国外做实验的人，1990 年第一个被批准的四岁小孩，1999 年出事之后整个行业停摆十年，法国那批孩子免疫系统重建了却接连查出白血病，一直到去年五个人死于同一类问题、FDA 加上黑框警告。
最后我们试着列了七个问题。如果哪天你的朋友真要面对这种选择，这七件事得先问清楚。
不过这期不是来劝退的。恰恰相反，今年可能是这个领域三十五年里最好的一年，好消息在片尾。
(00:00) 小美和KJ：一个走了，一个学会了走路
(06:36) 补一份、改一个字、拨个开关：不是一回事
(10:33) 体外做，还是直接打进身体
(14:20) 四十年了，卡住所有人的还是同一件事
(19:48) 病毒载体的另一面：肝和免疫系统先扛
(22:51) 剂量为什么会大到那个地步
(30:50) 1980 到 1999：一次绕过审查，一条年轻的命
(39:03) 法国那批孩子：病治好了，癌来了
(44:46) 也有真成了的：镰状细胞病那一次
(48:47) 就在去年，同一类问题又带走了五个人
(57:53) 真轮到你决定的时候，先问清这七件事
(63:06) 但今年，其实是这个领域最好的一年
下期聊：这种治疗到底能由谁发起、谁掏钱。有几个我们身边的真实案例。
👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。
常驻嘉宾
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

AI制药可以把临床前从六年压到一年？有公司做到了，然后药在临床一期就倒下了。一款新药平均要走十到十五年，烧掉二三十亿美元，成功率不到十分之一。所有人都在赌 AI 能改变这一切。但今天真正做到的，可能比你以为的少得多。
过去几十年，人们不断尝试把计算带入药物发现：从早期的定量构效关系和专家系统，到深度学习、生成式模型、生物学基础模型，再到今天被频繁讨论的 Lab in the Loop。
但 AI 制药并不是一条单一的路线。不同公司对"药物发现究竟是什么问题"，判断截然不同：有人把它看作化学问题，有人相信数据规模，有人坚持物理规律，有人试图在巨大的分子空间里做生成与搜索，也有人认为关键不是训练出一个全知全能的模型，而是让模型和真实实验持续交换信息，在一轮轮反馈中形成闭环。
这期我们和伯克利计算生物学博士生、播客《八爪鱼 Bioctopus》主播 Alex，我们把这些押注一个个拆开聊：谁真的做出了东西，谁只是估值很高，以及为什么"让机器人自己做实验"这件事，在生物领域比想象中难得多。
(02:39) 一款新药，十到十五年，二三十亿美元
(04:03) AI 做药不是新事：六十年前就有人试过
(07:45) 2012 年之后涌现的那批公司
(10:45) AlphaFold 做对了什么，又没解决什么
(12:20) 五个门派：他们眼中的药物发现完全不同
(15:54) Lab in the Loop 到底指什么
(18:03) 对比计算机的四个时代，我们在哪一段
(20:10) 加药之前，你得先知道细胞状态好不好
(23:35) 目前唯一交出同行评审数据的公司
(27:05) 一款药两个名字：大药企的数据难题
(29:56) 两家还没有硬数据，但估值几十亿的公司
(32:53) 国内的另一条路，和 AI 不能当发明人

👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
🎵Alex： UC Berkeley 计算生物学博士生，《八爪鱼 Bioctopus》主播。长期关注生物医药前沿动态，聚焦前沿科研与硬核技术向临床及产业转化的真实路径。
常驻嘉宾
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。