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9月21日是世界阿尔茨海默病日。这期我们回顾并致敬这个疾病背后的人们。一封 1986 年的信、一个被说成"被诅咒"的哥伦比亚山村，和一个只有七秒记忆的英国音乐家。
这期不聊机制，也不聊新药。我们把过去阿尔茨海默病系列里出现过的三个故事放在一起：三个被时间慢慢磨掉的人，和他们如何一点一点撑开了我们对这个病的理解。

故事一｜一封信 来自第 11 期《谁偷走了记忆》。1986 年春天，英国女士 Carol Jennings 给年轻的遗传学家 John Hardy 写了一封信：我不相信这个病没有遗传因素，我们全家愿意提供血样。五年后，1991 年 2 月的《自然》上出现了 APP 基因的"伦敦突变"，淀粉样级联假说从此有了地基。
故事二｜两个本该发病的人 接着第 12 期《记忆失窃的真相》里关于 tau 的线索。从马尔克斯《百年孤独》里的"遗忘瘟疫"，讲到哥伦比亚安蒂奥基亚省六千人的大家族，再讲到这个家族里两个"本该发病却没发病"的人。他们共同的影像特征是：淀粉样斑块极高，tau 病理却非常有限。这可能是整期最重要的一句话——Aβ 也许是必要条件，但它不是充分条件。
故事三｜一场四十年前的感染 2023 年 Neuron 上的跨国生物样本库研究发现，病毒性脑炎之后患阿尔茨海默病的风险约为 30 倍。在一个罕见的例子里，HSV-1 脑炎摧毁了英国音乐家 Clive Wearing 的海马体，把他困在了时间里，却没有拿走他的音乐，也没有拿走他爱人的能力。
三个故事串成一条线：一封信让我们知道这个病有遗传因素；两个人让我们知道这个原因可以被抵消；一场四十年前的感染提醒我们，大脑里还有大片我们看不懂的地方。
(00:00) 9·21 世界阿尔茨海默病日，这期为什么讲故事
(02:20) 故事一：八十年代的共识——这个病没有遗传因素
(02:49) 1986 年，Carol Jennings 写给 John Hardy 的那封信
(03:41) 21 号染色体、APP 与"伦敦突变"，以及 Carol 自己的结局
(04:59) 故事二：从《百年孤独》的"遗忘瘟疫"说起
(06:43) 安蒂奥基亚：世界上最大的家族性阿尔茨海默病聚集
(09:45) PSEN1 E280A（paisa 突变）与常染色体显性
(10:37) 转折：两个本该发病却没发病的人
(12:47) 影像上的关键反差：高淀粉样、低 tau
(15:23) Aβ 是必要条件但不是充分条件；Lopera 医生与《Mapping Alzheimer's》
(17:33) 故事三：病毒与神经退行性疾病；只有七秒记忆的 Clive Wearing
(21:53) 音乐、人格，和最后回到他身边的人；好身体、好心情、好睡眠
🎧 往期相关
第 11 期《谁偷走了记忆》——阿尔茨海默病系列第一期
第 12 期《记忆失窃的真相》——tau 蛋白，系列第二期
第 17 期《那些"赖着不走"的性病病毒，竟然是癌症和老年痴呆的幕后推手？》
第 22 期《打疫苗能预防老年痴呆？这可能是一份成本最低的大脑"保险"》——系列第六期
📚 节目中提到的研究与作品
Goate A. et al. Nature, 1991 — APP 基因突变与家族性阿尔茨海默病（"伦敦突变" V717I）
Arboleda-Velasquez J.F. et al. Nature Medicine, 2019 — APOE3 Christchurch 纯合携带者的抵抗
Lopera F. et al. Nature Medicine, 2023 — Reelin-COLBOS 杂合携带者的认知韧性
Levine K.S. et al. Neuron, 2023 — 病毒暴露与神经退行性疾病风险
纪录片《Mapping Alzheimer's》（Cristina Venegas & Marisa Venegas，制作中）
纪录片《Prisoner of Consciousness》（1986）
纪录片《The Man with the 7 Second Memory》（2005）
加西亚·马尔克斯《百年孤独》

👥 本期嘉宾介绍
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。

如果治愈癌症是一场马拉松，那我们可能一下子往前冲了好几公里——但也可能只是原地热身。
近期，Moderna 和默沙东最近联合发布新闻稿：他们的 mRNA 个体化肿瘤疫苗联合 K 药，在黑色素瘤三期临床试验中达到了终点。消息一出，股价应声大涨——癌症治疗性疫苗做了四十年，这是第一次三期临床成功。
但同样是做这件事，曾经有一家更早入局的公司，如今却已经黯然退市，消失在了茫茫人海里。同样的技术，为什么两家公司会走向完全不同的命运？
这一期我们请回了老朋友、亲历过那家消失公司起起伏伏的病毒学家王宇歌（@子陵在听歌），还请来了免疫学外援小Y博士，一起聊聊几个还没解开的黑箱问题：
为什么癌症疫苗的第一个成功案例，一定是黑色素瘤？

"癌症之王"胰腺癌居然也出现过六年不复发的病例，但为什么它的成功与失败至今还是个“黑箱问题”？

mRNA疫苗这次成功，到底是自己真的厉害，还是搭上了PD-1/PD-L1的快车？

癌症疫苗和其他抗病毒疫苗有什么本质区别？

有研究发现新冠mRNA疫苗也能降低癌症复发率——这些"疗效"，到底是疫苗里的抗原在起作用，还是mRNA这个载体本身在起作用？

(01:00) 最早做这件事的公司，如今已经消失
(03:00) 预防性疫苗和治疗性疫苗，根本是两码事
(05:10) 这次到底赢在哪？
(13:40) 一针塞进34个新抗原，是怎么挑出来的？
(18:10) 拿什么破防你，冷肿瘤！
(26:50) 是谁拥有98.9%的免疫应答，股价却跌了47%？
(29:10) Moderna的前半生：一家"很烧钱、很神秘、却什么产品都没有"的公司，是怎么走到今天的？
(33:40) 前三十年全军覆没？也许PD-1才是隐形主角
(35:10) 打过新冠疫苗的癌症患者，活得更久？
(44:05) 下一个被mRNA疫苗攻克的，会是什么病？
👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
🎵 宇歌（微博：@子陵在听歌）：病毒免疫学专家，专注于HIV病毒与免疫学研究，曾在全球著名免疫学家、前美国国家过敏和传染病研究所所长Anthony Fauci实验室进行工作，现任职于Gilead医学部，参与HIV疫苗与新药的临床研究工作。他不仅科研经历丰富，更长期投身于公共科普，在微博有170w+粉丝。
⚽️ 小Y博士： 神经免疫学研究者，主攻神经系统疾病中的免疫机制。研究涵盖阿尔茨海默病、新冠肺炎等领域的免疫调控。
常驻嘉宾
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。

咱——回顾一下过去，再展望一下将来[1]。
GLP1是现今当之无愧的药王，但减肥药不是这几年才有的生意。 1930 年代人们就开始大开脑洞，想办法“欺骗”我们的“能量工厂”线粒体，让它把能量直接“烧掉”。然而这初代减肥药并没有让我们成功瘦下来，反而是引起了很大的副作用，甚至有人因为身体过热而死亡。60-90年代，人们第一次想要通过神经调节而抑制食欲，却又引起了意料之外的副作用。
这一期我们先聊一聊减肥药简史：每一代药的分子机理是什么、为什么失败。人们是怎么想到GLP-1可以用来减肥的。再展望一下未来，看看GLP-1还有什么未解决的难点，又有什么新的思路、新的靶点值得我们关注？ 
(00:04) 减肥药凭什么成了最大的生意
(01:08) 1933 年的 DNP：让线粒体空转，烧掉能量也烧死了人
(05:58) 挨冻能减肥吗
(11:06) 向大脑进军：Aminorex 与暴涨 20 倍的肺动脉高压
(14:27) 芬芬：抑制食欲和心脏瓣膜病变绑在同一个受体家族
(18:29) 奥利司他与成人纸尿裤
(22:43) 一只希拉毒蜥的口水，救活了被判"不可成药"的 GLP-1
(30:38) 一条脂肪酸链，换来一周一针
(37:24) 三个未解难题：肌肉流失、停药反弹、23% 的人吃了没用
(42:00) 下一站 INHBE / ALK7
[1] 赵本山, 宋丹丹, 等. 《昨天·今天·明天》. 北京: 中央电视台春节联欢晚会, 1999-02-15.
👥 本期嘉宾介绍
特邀嘉宾
🧑‍⚕️ Lulu：UCSF-UC Berkeley 联合培养代谢营养学博士。目前在湾区顶尖药企从事研发工作，专注于代谢与免疫交叉领域。她擅长从分子层面拆解慢性病机理，并能将前沿的科研发现转化为普通人也能听懂的医学知识。
常驻嘉宾
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

生活方式干预究竟能不能降低阿尔兹海默病风险？临床试验怎么说？
近期，在科学杂志上，加州大学旧金山分校神经科医生 Kristine Yaffe 在记忆门诊反复被病人问到的问题——"我每天走五英里，滴酒不沾，还打桥牌——为什么我还是得了阿尔茨海默病？"
围绕预防，研究者早已列出一长串"良好习惯"：健康饮食、规律运动、社交与认知刺激。但一个关键问题始终悬而未决，这些做法，在真实世界里究竟能把风险降低多少？这一期，我们把过去十几年最重要的几项随机对照试验摊开来看。芬兰的 FINGER、美国的 POINTER，都投入巨大：花几百万美元，找来几千个人，配上营养师、健身教练、心理医生，全套生活方式的干预两年，然后看看，效果到底有多大？
在此基础上，我们来进一步讨论这两个问题：被广泛引用的 "45% 的阿尔兹海默病可预防"，对我们每个人来讲，到底意味着什么？为什么社会层面的生活方式干预，可能会是关键？
(00:43) 门诊里的困惑：我什么都做对了，为什么还是得了？
(02:15) 柳叶刀委员会的 14 个可改变风险因素，与「45% 可预防」
(03:13) 人群归因风险：那 45% 不是给你个人的保险单
(04:11) 芬兰 FINGER：两年、两千六百人、全套专业团队的极限干预
(08:12) 结果揭晓：0.2 对 0.16，统计显著但效应微乎其微
(10:21) 这 0.04 到底值不值？从免疫治疗 30% 应答率说起
(11:29) 为什么大型队列数据永远来自芬兰和 UK Biobank
(16:11) 美国 POINTER：延缓认知老化 1–2 年，与高知人群的天花板效应
(22:21) 空气污染、教育与食物里的糖和盐：这是社会层面的问题
(24:47) 好消息：欧美发病率在过去二十五年每十年下降 13%。
(28:57) 不如我们来做平行世界实验吧！

👥 本期嘉宾介绍
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。

一场人体试验，究竟谁能发起？钱从哪里来？
这一期我们把镜头转向临床试验的发起人。企业发起、研究者发起、患者与家属发起，出发点都是治病救人，但是背后的动力和方法，可能不完全相同。再有实力的企业也没办法脱离经济规律，去做一个没有市场的药。全球约七千种罕见病，绝大多数永远等不到一家公司来发起研究，不是没人想做，是这道账算不平。
那么，没有药企愿意做的病，谁来发起？研究者发起的临床试验（IIT），能不能提供一条通往希望的路？我们又该如何用政策去撬动那些"不值得做"的药？而那些孤注一掷的患者，又是怎样身体力行地改写了临床规则、推动了整个行业。
大部分家庭选择的路，是成立基金会。而基金会与基金会之间的差别，比想象中大：囊性纤维化基金会当了投资人，最后做出了几万人在用的药。渐冻症患者 Jaci 以身试药之后，那个原本只为她一个人做的药，最后被药企接手，如今正在做纳入近百人的三期试验；渐冻人协会与冰桶挑战，同一套患者倡导机制，也曾把一个后来被证明无效的药送上市场两年；KJ 小朋友的的费用，由所在机构、科研资助和慈善消化了，家属没有为这个疗法付一分钱；Grace Foundation 利用五年时间，资助科研，先把那个没人研究过的酶搞清楚，然后通过建立公司，成为 Grace Science，用一条抗癌管线的商业价值反哺罕见病研究；Micheal J Fox基金会没有投入做药，但是却带动了整个行业的改变；而且故事还在继续。
这些为一个人做的药，有的成功推进到了下一阶段的临床，有的虽然失败了，却把整条路往前推了一步，让更多的病人受益。它们最初都带着患者的名字，而当其中一个真正走进正式的药物开发，它反而变成了一个拗口的通用名。
但也许当一个患者的名字从药名上退下来的那一刻，它才真正从一个人的药，变成了一群人的药。
(02:31) 企业发起：钱、IND，与"只做有市场的病"
(04:09) 孤儿药认定、优先审评券与同情用药：政策的杠杆
(08:12) 研究者发起 IIT：中国"双轨制"与中美监管差异
(11:08) 传奇生物：一个院内一期临床，如何走成全球新药
(17:21) 患者与家属发起的四种打法
(23:43) 公开失败还是隐瞒：两个死亡案例的分水岭
(29:37) Jacifusen：从一个人的药，到三期临床
(37:20) Grace Science：基金会做基础研究，公司做药
(47:52) 患者组织当投资人：CF 基金会与冰桶挑战的两面
(55:02) Michael J. Fox 与钱的归属：为什么不能向患者收费本期

出场人物与案例：
小美 —— 上海接受碱基编辑（AAV9 双载体、腰穿给药）的患儿，死亡未按规定公开、项目照常推进甚至发表。

KJ —— 2025 年美国的患儿，走单患者扩展用药通道、FDA 一周批准，由 NIH 经费、医院资源与 IGI 等平台共同承担成本，成为全球报道的个体化基因编辑范例。

Valeria —— 重型癫痫女孩，2020 年用上为她一人定制的 ASO，发作骤减后因严重脑积水停药去世；她的病例被公开，才让领域看清鞘内 ASO 的共性风险。

Jacifusen —— 以 26 岁 FUS 突变 ALS 患者 Jaci 命名的 ASO，她未等毒理完成即用药、注射十二次后离世，却由此带出二十多例病例与三期临床 FUSION。

Terry Horgan —— 哥哥为他建非营利组织、拉起跨机构团队、走完完整 IND，2022 年成为唯一受试者，仍因载体不良反应去世；合规不等于安全。

Grace Science —— 硅谷投资人为患 NGLY1 缺乏症的女儿建的双壳结构：基金会先花五年做基础生物学，再开公司推进 AAV9 基因增补疗法 GS-100。

囊性纤维化基金会 —— 患者组织当风投的范本：1.5 亿美元投给 Vertex 换版税，后以 33 亿美元售出再投回研究，全程没让患者为实验性疗法掏钱。

冰桶挑战与 Relyvrio —— 善款资助的 AMX0035 靠二期数据与患者签名压力获加速批准，三期全面落空后主动退市；事前决策与事后结果，值得分开评价。

Michael J. Fox 基金会 —— 帕金森患者演员创立，不亲自做药而做基础设施：每年数亿美元资助、PPMI 开放队列，还主动问研究者缺什么就补什么。

👥 本期嘉宾介绍
🧠 小水博士：神经生物学博士，博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞、类器官建模与活细胞成像，同时深度应用 AI 进行疾病的机制研究。
🧪 小橙：生物物理学博士，专注于化学生物学与肿瘤靶向治疗。目前致力于新型靶向癌症疗法的开发，并正在推动AI和精准医疗在临床医学中的应用。
🔬 可思叮：纽约生物医药战略咨询师，生物医学博士，曾于某药企从事神经退行性疾病方面多组学的研究。